Plik Konwertaza prohormonu katalizuje odszczepianie zbędnych składników proteohormonów i neuropeptydów. Zwykle zaczyna działać natychmiast po translacji odpowiednich białek. Choroby związane z konwertazą prohormonów stwierdzano bardzo rzadko.
Co to jest konwertaza prohormonu?
Konwertaza prohormonu jest proteazą serynową, która przekształca właśnie utworzone białka z ich pierwotnej postaci poprzez odszczepienie niektórych składników białkowych do ich skutecznej postaci.
Mówiąc o konwertazie prohormonów, zwykle chodzi o konwertazę proproteinową 1 (PC1). Konwertuje wiele proteohormonów i neuropeptydów z ich proform do skutecznej postaci w ramach tzw. Modyfikacji potranslacyjnej. Przykładem tego jest katalityczna reakcja proinsuliny w insulinie.
Oprócz proinsuliny konwertaza proproteinowa 1 uczestniczy w modyfikacji proopiomelanokortyny, proreniny, prodynorfiny, proenkefaliny, oksytocyny, neurofizyny i prosomatostatyny. Natychmiast po translacji (biosyntezie białek) białka te są przekształcane w rzeczywiste skuteczne białko poprzez odszczepienie składników białkowych. W trakcie tego procesu wiązania peptydowe ulegają rozpadowi.
Ponieważ konwertaza prohormonowa jest proteazą serynową, centrum katalityczne tego enzymu stanowi tzw. Triadę katalityczną, która składa się z trzech aminokwasów kwasu asparaginowego, histydyny i seryny. Ich reszty aminokwasowe są połączone ze sobą wiązaniami wodorowymi. Ta kombinacja umożliwia im katalityczne zerwanie wiązań peptydowych. Kataliza zachodzi poprzez kowalencyjne produkty pośrednie i dlatego jest określana jako kataliza kowalencyjna.
Konwertaza proproteinowa 1 (PC1) składa się z 643 aminokwasów. Jon wapnia działa jako kofaktor. Inne konwertazy prohormonów to PC2 i PC3 oprócz PC1.
Funkcja i zadanie
Funkcję konwertazy prohormonu należy najpierw zilustrować na przykładzie insuliny. Podczas translacji syntezy insuliny wytwarzana jest preproinsulina składająca się z sekwencji sygnałowej, łańcucha B, peptydu C i łańcucha A. Cała cząsteczka składa się ze 110 aminokwasów. Po transporcie do retikulum endoplazmatycznego, sekwencja sygnałowa zostaje oddzielona z utworzeniem proinsuliny, z mostkami dwusiarczkowymi utworzonymi między łańcuchem A i łańcuchem B. Proinsulina zawiera teraz 84 aminokwasy. Następnie łańcuch C jest odszczepiany przez specjalne peptydazy (konwertaza prohormonu). Pozostające łańcuchy są połączone tylko mostkami dwusiarczkowymi. Łańcuch A zawiera 21 aminokwasów, a łańcuch B 30 aminokwasów. Powstała insulina, która jest stabilizowana w postaci heksameru przez jon cynku.
Proopiomelanokortyna jest kolejnym możliwym substratem konwertazy prohormonu. Proopiomelanokortyna jest wydzielana przez przysadkę gruczołową, podwzgórze, łożysko lub nabłonek i jest prekursorem niektórych ważnych hormonów peptydowych. Przez konwertazę prohormonów można go podzielić na 10 różnych hormonów. Należą do nich adrenokortykotropina (ACTH), hormony stymulujące melanocyty, peptydy pośrednie podobne do kortykotropiny (CLIP), gammalipotropina lub betaendorfina.
Powstałe hormony są syntetyzowane potranslacyjnie z prohormonu. Peptydy opioidowe enkefalina i dynorfina są również tworzone przez konwertazy z proenkefaliny i prodyfominy. Działają jako naturalne środki przeciwbólowe.
Innym składnikiem aktywnym jest renina przypominająca hormon, która jest wytwarzana z proreniny przez konwertazy. Renina sprzyja tworzeniu się wazopresyny poprzez różne reakcje. Wazopresyna jest hormonem antydiuretycznym. Z kolei hormon oksytocyna jest zawsze wytwarzany jako neurofizyna oksytocyna. Jest on przechowywany w tylnym płacie przysadki mózgowej i, jeśli to konieczne, rozszczepiany na oksytocynę i neurofizynę za pomocą katalizy z konwertazą prohormonową.
Przyczyny powstawania pro form różnych proteohormonów i neuropeptydów są różnorodne. Przede wszystkim dlatego, że są to niedrogie formy przechowywania i transportu. Jednak aby były skuteczne, muszą zostać zmienione. Prohormony generalnie należą do grupy białek prekursorowych, które zawierają również proenzymy i prekursorowe białka strukturalne. Wszystkie białka prekursorowe zawierają dodatkowe sekwencje, które wpływają na aktywność białka w taki sposób, że staje się ono nieaktywne. Dzieje się to poprzez wpływ tych sekwencji na konformację struktury trzeciorzędowej. Gdy dodatkowe sekwencje zostaną odcięte, w cząsteczce następuje nagła zmiana konformacji. Cała cząsteczka jest ponownie aktywowana.
Tutaj znajdziesz swoje leki
➔ Leki na osłabienie mięśniChoroby i dolegliwości
Choroby związane z konwertazą prohormonów są bardzo rzadkie. Występują zwykle w przypadku wad genetycznych. Nie wiadomo, dlaczego zaburzenia są tak rzadkie. Większość mutacji genów może być wtedy tak poważna, że nie da się ich pogodzić z życiem.
Jednak znanych jest kilka przypadków, w których wykryto mutację w genie PCSK1. Choroby są związane z ciężkimi zaburzeniami metabolicznymi. Niedobór konwertazy prohormonu I opisano tylko u dwóch pacjentów. To 43-letnia kobieta i mała dziewczynka. U obu pacjentów w dzieciństwie wystąpiła skrajna otyłość. Odnotowano również ciężką hipoglikemię i podwyższone poziomy prohormonów niektórych proteohormonów. Jednocześnie u obojga pacjentów występowały zaburzenia wchłaniania w jelitach, którym towarzyszyła ciężka biegunka. Kobieta cierpiała również na hipogonadyzm hipogonadotropowy bez miesiączki.
Różne objawy są wynikiem braku produkcji skutecznych hormonów z pro form proteohormonów. Proinsulina jest znacznie zwiększona, gdy insulina jest niska. Trudno jest się zmienić. Jednak już proinsulina obniża poziom cukru we krwi. Jednak ze względu na tak duże stężenie prowadzi do hipoglikemii. Zwiększa się wtedy także inne prohormony, takie jak proglukagon lub proopiomelanokortyna. Trwałe zaburzenia trawienia są spowodowane niskim poziomem somastatyny, ponieważ prosomastatyna nie jest już przekształcana w somastatynę. W związku z tym nie można już hamować pepsyny, gastryny i enzymów trzustkowych.
