Kwas walproinowy

Kwas walproinowy to niewystępujący naturalnie kwas karboksylowy. Został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1881 roku i jest stosowany jako lek przeciwpadaczkowy. Nie wolno go stosować u kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Co to jest kwas walproinowy?

Kwas walproinowy to niewystępujący naturalnie kwas karboksylowy. Kwasy karboksylowe to związki organiczne, które mają jedną lub więcej grup karboksylowych (-COOH). Kwas walproinowy i jego sole (tzw. Walproiniany) są stosowane w medycynie jako leki przeciwpadaczkowe (przeciwdrgawkowe). Wzór chemiczny kwasu walproinowego to C8H16O2, jego masa molowa wynosi 144,21 g · mol - 1.

Kwas walproinowy został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1881 roku. Początkowo był używany jako rozpuszczalnik do substancji nierozpuszczalnych w wodzie. Synteza kwasu walproinowego zachodzi z użyciem materiałów wyjściowych cyjanooctanu etylu i dwóch równoważników 1-bromopropanu. Po dodaniu etanolanu sodu substancje te reagują poprzez anion enolowej postaci związku karbonylowego, tworząc ester kwasu α, α-dipropylocyjanooctowego. Rozszczepianie estru i dekarboksylacja zachodzą następnie w podstawowym środowisku.

W procesach tych powstaje dipropyloacetonitryl, który można przekształcić w kwas walproinowy w reakcji z wodą (hydroliza). Synteza estru malonowego jest alternatywą dla opisanej powyżej syntezy kwasu walproinowego.

Efekt farmakologiczny

W leczeniu padaczki stosuje się walproiniany, czyli sole kwasu walproinowego, które w żołądku przekształcane są w kwas walproinowy. Aplikacja może odbywać się doustnie lub dożylnie.

Kwas walproinowy wchłania się bardzo szybko i wiąże się z białkami osocza w ponad 90%. Kwas walproinowy jest metabolizowany w wątrobie; mniej niż 3% substancji czynnej jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania kwasu walproinowego w osoczu wynosi 14 godzin. Należy jednak zauważyć, że może się zmniejszyć w połączeniu z innymi padaczkami.

Działanie kwasu walproinowego wynika ze zdolności do zamykania kanałów jonowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Poprzez zamknięcie kanałów jonowych jony nie mogą już dostać się do komórek i nie mogą wyzwolić tam żadnych potencjałów czynnościowych. Kwas walproinowy wpływa na kanały jonowe sodu i wapnia. Te dwa kanały jonowe są odpowiedzialne za zwiększone występowanie potencjałów czynnościowych w padaczce.

Kwas walproinowy wzmacnia również działanie neuroprzekaźnika GABA poprzez hamowanie rozpadu GABA i jednocześnie stymulowanie syntezy GABA. Neuroprzekaźnik GABA prowadzi do zwiększonego napływu jonów chlorkowych do komórki, co prowadzi do zmniejszenia pobudliwości komórki.

Ponadto kwas walproinowy interweniuje w układzie epigenetycznym poprzez acetylację, co może zmieniać komórki i aktywność poszczególnych genów. Kwas walproinowy hamuje działanie enzymu deacetylazy histonowej, a tym samym zmniejsza gęstość opakowania DNA. Kwas walproinowy moduluje aktywność genów poprzez stopień acetylacji histonów. Mechanizm ten prowadzi do wad rozwojowych zarodków, dlatego kwasu walproinowego nie wolno stosować u kobiet w ciąży.

Ponadto kwas walproinowy czyni go również możliwym składnikiem aktywnym w terapii raka, ponieważ regulacja ekspresji genów jest istotnym aspektem powstawania guzów. Modulując aktywność genów, kwas walproinowy jest w stanie umożliwić normalną aktywność genów poprzez usunięcie blokad genów lub wywołać śmierć komórki. Ten wpływ kwasu walproinowego jest obecnie przedmiotem dalszych badań.

Zastosowanie i zastosowanie medyczne

Kwas walproinowy jest stosowany jako środek przeciwpadaczkowy. Jest wskazany w przypadku uogólnionych postaci padaczki, w padaczce typu grand mal po przebudzeniu i młodzieńczej padaczce mioklonicznej, w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w psychozach typu schizofrenicznego, w nałogach, w depresji opornej na leczenie, w profilaktyce migreny i w profilaktyce klasterowych bólów głowy . Kwas walproinowy nie jest zatwierdzony do dwóch ostatnich obszarów zastosowania, chociaż jest skuteczny.

Kwas walproinowy może być stosowany u małych dzieci tylko wtedy, gdy nie można zastosować innych leków przeciwpadaczkowych. Nie ma wystarczających dowodów na korzyści z długotrwałej profilaktyki choroby afektywnej dwubiegunowej, dlatego nie ma zgody na to wskazanie.

Zagrożenia i skutki uboczne

Kwasu walproinowego nie wolno stosować u kobiet w ciąży, ponieważ prowadzi to do deformacji zarodka. Istnieją również dowody na to, że stosowanie kwasu walproinowego podczas ciąży prowadzi do zaburzeń funkcji poznawczych u dzieci. Szczególnie powszechne są tutaj problemy z umiejętnościami werbalnymi i pamięcią. Ponadto dzieci często doświadczają zaburzeń, od spektrum autyzmu po autyzm rzeczywisty. Nie należy również stosować kwasu walproinowego w okresie karmienia piersią.

Podczas leczenia kwasem walproinowym mogą wystąpić różne skutki uboczne. Często obejmują swędzenie i wysypki, bóle głowy, zawroty głowy, niestabilny ruch i zaburzenia widzenia, utratę apetytu lub zwiększenie apetytu, utratę lub zwiększenie masy ciała, senność, drżenie (drżenie), oczopląs (niekontrolowany, rytmiczny ruch narządu; zwykle oczu), przemijający Wypadanie włosów, ciężkie i czasami śmiertelne uszkodzenie wątroby, utrata słuchu, parestezje i zaburzenia wrażliwości, zaburzenia ruchowe podobne do choroby Parkinsona, a także zmiany morfologii krwi i zaburzenia krzepnięcia krwi.

Często wzrasta stężenie amonu we krwi. Sporadycznie występują zaburzenia zachowania, krwawienia, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, wysięk opłucnowy, niestrawność, zwiększone wydzielanie śliny, podwyższone stężenie insuliny we krwi, obrzęki, urojenia, zaburzenia miesiączkowania, przejściowe uszkodzenie mózgu, śpiączka, zapalenie naczyń krwionośnych i wysypka skórna.

Szum w uszach, zespół mielodysplastyczny, niedoczynność tarczycy, przewlekła encefalopatia z zaburzeniami czynności mózgu, ciężkie reakcje skórne, toczeń rumieniowaty, zaburzenia czynności szpiku kostnego, zaburzenia czynności nerek (zespół Fanconiego), nadkwaśność (kwasica metaboliczna) i zwilżanie występują rzadko , Zaburzenia metabolizmu czerwonego barwnika krwi (porfiria), bezpłodność u mężczyzn, podwyższony poziom testosteronu we krwi (u kobiet) i torbielowate zmiany w jajnikach i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Możliwa jest również gorączka, obrzęk twarzy, ust i szyi, limfocytoza, niedobór biotyny u dzieci, omamy, obrzęk dziąseł i obniżona temperatura ciała.